Maak je klaar voor de toekomst van de biosensor

Eind jaren vijftig, begin jaren zestig maakte de wereld kennis met biosensoren, mede dankzij het werk van Leland C. Clark Jr. en zijn biosensor voor het meten van de zuurstofconcentratie in bloed. Een van zijn eerste ontwerpen bevatte zelfs een cellofaanwikkeltje van een sigarettenpakje, dat de kwaliteit van het signaal van de biosensor hielp verbeteren! Deze ingenieuze oplossing toont het bescheiden begin van de biosensor aan.

Spoel zo'n 60 jaar vooruit en alles is drastisch veranderd voor biosensoren. De noodzaak om moleculen in biologische monsters op te sporen en te kwantificeren is niet alleen belangrijk voor de gezondheidszorg (denk maar aan de COVID-19-pandemie), maar ook voor de industrie en het milieu. Er is veel vraag naar nauwkeuriger en gebruiksvriendelijke biosensoren. Biosensoren zijn niet meer weg te denken.

Veel mogelijkheden

"Het is een geweldig vakgebied met heel veel mogelijkheden." Zo ziet Leo van IJzendoorn het alsmaar groeiende veld van de biosensoren. Van IJzendoorn is echter niet begonnen op het gebied van biosensoren, of zelfs medische sensoren, want zijn carrière heeft verschillende wendingen genomen voordat hij uiteindelijk op het gebied van biosensoren terecht kwam.

"Ik heb zowel scheikunde als natuurkunde gestudeerd aan de Universiteit Leiden, voordat ik promoveerde in de astrofysica," vertelt Van IJzendoorn. Voor zijn promotiewerk onderzocht Van IJzendoorn de microdeeltjes die zich bevinden in moleculaire wolken in de ruimte, die astronomisch ver van biosensoren afstaan.

"Na mijn promotie ben ik bij Philips gaan werken aan de fysica van ionenbundels, en daarna ben ik naar de TU/e verhuisd om op het cyclotronlaboratorium te werken. Eerst analyseerde ik materialen met ionenbundels, maar daarna gingen we radio-isotopen maken, waarbij ik samenwerkte met scheikundigen," vertelt Van IJzendoorn.

Van ionenbundels tot virussen

En dat is waar zijn scheikundige achtergrond naar voren kwam. In 2004 wilde de afdeling Applied Physics een Biofysicagroep oprichten, die biosensoren zou omvatten.

Rond diezelfde tijd had Van IJzendoorn een sabbatical bij Philips, waar hij een kantoor deelde met huidig TU/e-hoogleraar en biosensoronderzoeker Menno Prins.

"Menno en ik spraken voortdurend over de principes van biosensing en ik werkte mee aan een biosensorproject bij Philips", herinnert Van IJzendoorn zich. "De universiteit wilde de groep Biosensing graag hebben, maar wilde ook iemand met wat meer ervaring op het gebied van biosensoren. Zo raakte Menno betrokken terwijl hij nog bij Philips werkte, en werd ik de operationeel leider van de groep Biosensing bij Applied Physics."

Doctorale inspiratie

Net als van IJzendoorn kent Eva van Aalen de campus van de TU/e behoorlijk goed. Ze had al een bachelor en een master Biomedical Engineering aan de TU/e afgerond voordat ze zich waagde in de wereld van het promotieonderzoek aan de TU/e. Hier is ze werkzaam in de groep Protein Engineering, onder leiding van Maarten Merkx.

"Mijn ouders zijn allebei huisarts, dus aan de eettafel werd er onvermijdelijk over medische onderwerpen gepraat," herinnert Van Aalen zich. "Ik wilde nooit arts worden, want ik was meer geïnteresseerd in de sensoren waarmee patiëntgegevens worden gemeten. Die kunnen artsen zoals mijn ouders helpen om een goede diagnose te stellen."

Haar vroegste ervaring met een medische sensor was een temperatuursensor. "Ik moest op een dag voor school mijn temperatuur controleren, en ik gebruikte een oorthermometer. Het bleek dat ik niet ziek was, dus helaas moest ik naar school," grapt Van Aalen.

Bioluminescente interventie

Van Aalen's huidige onderzoek draait om biosensoren die de aanwezigheid van moleculen controleren met behulp van verschillend gekleurd licht, maar er was een 'verlichtende' lezing voor nodig om haar ervan te overtuigen dit werk voort te zetten.

"Ik woonde een lezing bij van Maarten Merkx over biosensoren, waar hij sprak over bioluminescente sensoren die licht produceren om de aan- of afwezigheid van een bepaalde molecule te identificeren," herinnert Van Aalen zich. "Na de lezing dacht ik bij mezelf 'Ja, dit is een onderzoeksgebied waarin ik mezelf wel kan zien werken’, en de rest is geschiedenis."

Biosensor en de gewone sensor

De biosensoren die door de onderzoekers worden ontwikkeld, verschillen aanzienlijk van medische sensoren zoals de oorthermometer die Van Aalen als kind voor het eerst gebruikte. Wat is nu het verschil tussen een biosensor en een medische sensor zoals een thermometer?

"Het is een ongelooflijke prestatie dat we met behulp van biosensoren toegang kunnen krijgen tot moleculaire informatie uit het lichaam."

"Het verschil is dat biosensoren controleren op de aanwezigheid van moleculen in het lichaam, terwijl andere sensoren grootheden meten zoals temperatuur of druk, die producten zijn van de activiteiten van het lichaam," zegt Van IJzendoorn. "Het is een ongelooflijke prestatie dat we met behulp van biosensoren toegang kunnen krijgen tot moleculaire informatie uit het lichaam. Dit laat zien dat biosensoren in veel aspecten van de gezondheidszorg kunnen worden gebruikt.”

En volgens Van Aalen hebben biosensoren een belangrijk voordeel: "Een thermometer vertelt je dat je het warm hebt, maar dat is heel breed en op geen enkele manier precies. Een biosensor daarentegen kan op zoek gaan naar een specifiek eiwit, enzym of ander molecuul dat in verband kan worden gebracht met een medische aandoening. Wanneer je een biosensor gebruikt, ben je echt dichter bij het vinden van de oorzaak van een probleem."

Zien is geloven

Het is duidelijk dat zowel Van IJzendoorn als Van Aalen het ongelooflijke potentieel van biosensoren inzien, vooral gezien het feit dat zij zich beide hebben ingezet voor onderzoek naar de ontwikkeling ervan. Hun benaderingen van de innovatie van biosensoren zijn echter verschillend.

Van Aalen voelt zich erg aangetrokken tot licht. "Onze ogen helpen ons om de wereld waar te nemen door de detectie van licht. Voor mij is het heel interessant om licht dan te gebruiken als indicator om vast te stellen of een bepaald molecuul in een monster aanwezig is. Je kunt de kleurverandering zien. Wat helemaal verbazingwekkend is, is dat deze kleurverandering wordt veroorzaakt door iets dat zo klein en minuscuul is."

Van Aalen en haar collega's hebben onlangs een artikel gepubliceerd in Nature Communications waarin zij een biosensor beschrijven die als "moleculair verkeerslicht" fungeert. "Het is een ratiometrische detector. Als er geen biomarker van belang is, zendt de biosensor groen licht uit. Maar als de biomarker aanwezig is in het monster, zendt de biosensor daarnaast blauw licht uit, en de verhouding tussen blauw en groen licht geeft aan hoeveel biomarker aanwezig is."

Magnetische oplossingen

Waar Van Aalen zich bezighoudt met licht, leent Van IJzendoorns natuurkundige achtergrond zich voor een heel andere biosensorbenadering. "Ik ben vooral geïnteresseerd in het meten van enkelvoudige moleculen, en technieken uit de natuurkunde zijn daar bij uitstek geschikt voor. Ik ben gefascineerd door de mogelijkheden die de fysica biedt met betrekking tot het begrijpen van biochemische processen."

"Het is een bijzondere brug naar de kleine moleculaire wereld."

Zo maakt Van IJzendoorn gebruik van magnetische velden om deeltjes te manipuleren die vastzitten aan bepaalde moleculen. "Het mooie van magnetische deeltjes is dat ze kunnen worden bestuurd door externe magnetische velden, zodat ze kunnen worden verplaatst. Het is mogelijk om deze magnetische deeltjes te gebruiken om individuele interessante moleculen te labelen en ze vervolgens daadwerkelijk te observeren. De beweging van de deeltjes kan worden beschreven door de wetten van de fysica, en vervolgens kun je deze beweging verbinden met de moleculaire wereld. Het is een bijzondere brug naar de kleine moleculaire wereld."

Antigeenverwarring

Hoewel het duo aan verschillende manieren werkt om biosensoren te maken, koesteren zij elk de hoop dat hun werk snel zijn weg zal vinden van het laboratorium naar de echte wereld. In de afgelopen 12 maanden is één biosensor een integraal deel geworden van de echte wereld. Veel mensen gebruiken hem thuis als onderdeel van point-of-care-testen: de antigeentest.

"Het afgelopen jaar heb ik van veel mensen de vraag gekregen om uit te leggen hoe de antigeentest werkt", vertelt Van Aalen. "Veel mensen weten niet wat de biosensor met de test meet, dus dat is het eerste wat ik probeer uit te leggen. Sommige mensen zijn in de war door termen als 'antigeen' en 'antilichaam', en sommigen denken dat ze hetzelfde zijn, terwijl ze totaal verschillend zijn."

De antigeentest, die velen van ons de afgelopen maanden hebben gebruikt, is nauw verwant aan de zwangerschapstest, die Van Aalen soms gebruikte om te helpen uitleggen hoe de antigeentest werkt. In wezen zoekt de COVID-19-antigeentest naar de aanwezigheid van antigenen: dat zijn eiwitten van het virus die een immuunreactie van het lichaam kunnen uitlokken. 

COVID-19 schaakmat

Ondanks dat er bij het grote publiek enige verwarring bestaat over de antigeentest, is Van IJzendoorn er vast van overtuigd dat de tests een positief verschil hebben gemaakt. "Ik denk dat de mensen zich hebben gerealiseerd dat deze tests hen essentiële informatie geven, die kan worden gebruikt om bepaalde vrijheden terug te brengen."

Mensen associëren een test steevast met het opsporen van een ziekte of aandoening, maar volgens Van IJzendoorn is de antigeentest uitgegroeid tot iets dat veel meer is. "De testen geven mensen de kans om weer te leven, om vrij te zijn, en dat is een andere invalshoek. Ik schaak bijvoorbeeld veel en ik organiseer een internationale competitie. Er is nu een verplichte coronacontrole voordat iemand mee mag doen. In plaats van dat mensen dit als negatief zien, zien ze de test als positief omdat het hen de mogelijkheid geeft om op een veilige manier aan de wedstrijden deel te nemen."

Angst voor het afnemen van monsters

Ongetwijfeld heeft de pandemie de structuur van de maatschappij veranderd. In het geval van de biosensoren betekent dit dat ze echt onderdeel zijn gaan uitmaken van het publieke domein.

"Ik denk dat het goed is om te zoeken naar andere manieren om monsters te nemen, manieren die niet zo oncomfortabel zijn."

De antigeentest werkt zoals een zwangerschapstest: er wordt gezocht naar een bepaalde molecule en het antwoord is binair: of je hebt COVID-19, of je hebt het niet. Je kunt niet gedeeltelijk besmet zijn, op dezelfde manier als iemand niet gedeeltelijk zwanger kan zijn.

De invoering van de antigeentest in de samenleving hing af van de mate waarin mensen deze testmethode voor thuisgebruik omarmden. De test vereist echter dat mensen monsters nemen via neusswabs, wat sommige mensen ervan weerhoudt de test überhaupt te gebruiken. Een andere aanpak voor het nemen van monsters zou de bezorgdheid van de mensen kunnen wegnemen, en dit is iets wat Van Aalen erkent.

"Ik denk dat het goed is om te zoeken naar andere manieren om monsters te nemen, manieren die niet zo oncomfortabel zijn, zoals de neusswab. Speeksel kan bijvoorbeeld moleculen bevatten die in verband worden gebracht met een infectie zoals COVID-19, maar er zitten veel minder moleculen in een speekselmonster dan bij een neusswab. Dat betekent dat het momenteel geen optie is," merkt Van Aalen op.

Het potentieel is er

Ondanks dit minpunt ziet van IJzendoorn een enorme potentie in de situatie. "Ik denk dat het een kans is. We weten dat er moleculen in speeksel zitten, maar in lagere concentraties dan in bloed- of neusmonsters. Dat betekent dat we nauwkeurigere biosensoren nodig hebben. Deze behoefte aan een minder invasieve monsterafname zou als katalysator kunnen werken voor het innovatieproces."

"Ik zou heel graag een versie van mijn 'stoplicht'-biosensor zien die continue monitoring mogelijk maakt."

Maar naast nieuwe en verbeterde biosensoren om te helpen bij het beheer en de opsporing van virussen zoals COVID-19, voorspellen de onderzoekers ook andere maatschappelijk relevante biosensoren.

"Ik zou heel graag een versie van mijn 'stoplicht'-biosensor zien die continue monitoring mogelijk maakt," zegt Van Aalen. "Een draagbare versie van mijn biosensor, vergelijkbaar met de biosensor die continu glucose monitort, zou fantastisch zijn. En zo'n sensor zou gebruikt kunnen worden om patiënten die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van aandoeningen zoals leverkanker te monitoren, door continu de concentratie van bijbehorende biomarkers in hun lichaam te controleren."

Van IJzendoorn ziet een interessante toepassing van continue biosensing, een benadering van biosensoren waar hij en zijn collega's van de groep Molecular Biosensing for Medical Diagnostics aan de TU/e zeker achter staan. "Veel mensen ontwikkelen allergieën, en er wordt veel voedsel geproduceerd dat allergenen bevat. Natuurlijk kunnen voedseletiketten mensen helpen om die allergenen te vermijden, maar er zijn ook mensen met heel veel allergieën. Stel je een draagbare biosensor voor die continu kan controleren op allergenen in het lichaam na het eten van een bepaald soort voedsel. Dezelfde technologie zou zelfs kunnen worden gebruikt om het voedsel zelf te controleren voordat het wordt gegeten!"

Onderzoeksdoelstellingen voor de toekomst

En wat hopen deze biosensor-vernieuwers in de komende jaren op dit gebied te bereiken? Wel, net als hun aanpak voor het ontwikkelen van biosensoren, verschillen ook hun verwachtingen voor de toekomst.

"Ik zou mijn huidige biosensor-onderzoek graag omzetten in een echt apparaat dat mensen kunnen gebruiken. Op dit moment voelt het alsof ik alleen maar wateroplossingen aan het pipetteren ben, en je ziet niet echt wat er met een biosensor gebeurt als je dat doet!" grapt Van Aalen. "Dus na mijn promotie ga ik me op dit doel richten."

Maar Van Aalen ziet ook de waarde van werken in de industrie, iets waar Van IJzendoorn tijdens zijn carrière veel profijt van heeft gehad. "Ik wil ook bij een bedrijf werken, want van werken in het bedrijfsleven leer je veel. Daarna zou het geweldig zijn om terug te keren naar de academische wereld, net als Leo tijdens zijn carrière heeft gedaan."

Wat Van IJzendoorn betreft heeft zijn toekomst nog een transitie in petto. "Nou, ik ga bijna met pensioen, dus misschien komt er een einde aan mijn onderzoek naar biosensoren. Ik blijf wel werken als directeur van AccTec, dat het cyclotron aan de TU/e exploiteert en zich bezighoudt met de productie van radiofarmaceutica (geneesmiddelen met radioactieve isotopen die worden gebruikt bij diagnose en therapieën)."

Toch zal Van IJzendoorn de wereld van de biosensor aandachtig blijven volgen. "Ik denk dat het een grote uitdaging is om continue biosensor-apparaten te maken. Het is een interessant doel. Het vereist verdere technologische miniaturisatie en apparaten die robuust zijn. En natuurlijk zal marktonderzoek nodig zijn om te bepalen welke biosensortoepassingen de grootste impact kunnen hebben."

Fundamenteel onderzoek

Van Aalen en Van IJzendoorn zijn het eens over één belangrijke toekomstige vereiste voor de vooruitgang van biosensoren: het belang van fundamenteel onderzoek. "Van IJzendoorn: "We hebben absoluut fundamenteel onderzoek nodig. Zonder dat kunnen we onmogelijk vooruitgang boeken in het maken van de apparaten die we in de toekomst nodig zullen hebben.

"Er moet ruimte zijn voor fundamenteel onderzoek naar biosensoren om fundamentele problemen op te lossen, zoals hoe DNA zich in het lichaam bindt, en hoe dit de routes in onze cellen beïnvloedt," voegt Van Aalen toe.

Of de samenleving het nu weet of niet, biosensoren zijn ons dagelijks leven binnengedrongen in de vorm van de antigeentest. En het is aan onderzoekers als Eva van Aalen en Leo van IJzendoorn te danken dat we gestaag en tijdig vooruitgang boeken met biosensortechnologieën voor andere aspecten van het leven.

Wellicht dat biosensoren in de toekomst net zo gewoon kunnen worden als de nederige oorthermometer in de EHBO-doos thuis.